港股創新藥資産已經來到了走勢的分水嶺，估值修複的行情已經被充分消化，接下來将是以結構性為導向的機會行情。
主線是什麼？License out和商業化，如果是被低估的資産會更好。
今天挖掘的這家Biotech便是具備上述三重預期的核心資産，也是我們繼和黃醫藥、亞盛醫藥之後，挖掘的最有潛力的一家創新藥公司 —— 加科思-B。
01
最大的預期差：擁有潛在全球最好的KRAS G12C抑制劑
過去，市場普遍認為加科思在手多為早期管線，距離商業化遙遙無期，實際上這種認知影響了投資者對公司價值的正确判斷，因為普遍忽略掉了公司Kras相關管線進展的超預期。
加科思的KRAS G12C抑制劑在2022年9月在國内進入注冊性臨床試驗，是國内第二個進入注冊性臨床試驗的KRAS管線，結合賣方和公司消息指出：預計2023年底将提交2-3線肺癌适應症的NDA。
據興證醫藥統計材料顯示，RAS基因突變是最常見的人類緻癌基因突變之一，大約有30%的癌症發生RAS基因突變，所以KRAS抑制劑在多個腫瘤适應症具備豐富潛力。值得注意的是，85%的RAS基因突變是發生在KRAS亞型，而其中又有80%發生在密碼子12，最常見的突變是G12D，G12V和G12C。
KRAS G12C突變在非小細胞肺癌中的比例接近12%，目标患者人群數量龐大。據報道30%的非小細胞肺癌患者攜帶KRAS突變，其中35~45%為G12C亞型。
在2022年底發布的Nature雜志的一篇盤點文章中統計：加科思是全球在KRAS通路上布局數量最多的公司。
近期，加科思在KRAS賽道也迎來了好消息，主要競争對手安進在國内出現問題&臨床被停，另一競争對手Mirati在美國獲批時存在3個黑框警告且去年12月與K藥聯用臨床數據不及預期，這為加科思的JAB-21822“後來居上”提供了良好的環境。
未來，加科思的JAB-21822有望達成2024年國内率先上市和Best in class的裡程碑。
1）有效性&安全性優勢：國内競争者中，已公布一期臨床數據的KRAS抑制劑有益方生物D-1553，其在一項針對攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌臨床中（52例可評估患者），腫瘤客觀緩解率（ORR）達到40.4%，疾病控制率（DCR）高達90.4%。
加科思JAB-21822在2022年ASCO年會公布的數據顯示，在針對晚期非小細胞肺癌患者的臨床中（32例可評估患者），ORR為56.3%，DCR為90.6%。
在有了Mirati安全性受質疑的前車之鑒，市場尤其關注KRAS抑制劑的安全性問題，從下圖可以看出，JAB-21822相關的不良事件為1-2級，展現出了Best in class的潛力。
2）國内G12C突變缺乏有效的治療手段：之所以加科思JAB-21822能夠如此迅速進入注冊性臨床并預計在年底NDA，一方面基于該管線被CDE納入突破性療法（BTD），另一方面KRAS G12C突變的NSCLC以PD-(L)1單抗和化療為主，缺乏有效的靶向藥物。
KRAS G12C是肺癌中的一種驅動突變，一般與EGFR、ALK等這些驅動突變無重疊，且國内尚未有KRAS G12C抑制劑上市。
另外，2022版的中國CSCO非小細胞肺癌診療指南規定：四期KRAS G12C突變NSCLC的治療方案參考四期無驅動基因NSCLC（鱗狀或非鱗狀）的治療方案：1-3線治療均以化療和PD-(L)1單抗為主，若出現一線使用PD-(L)1單抗後耐藥，2-3線的治療手段尤其有限。
除了探索在非小細胞肺癌适應症潛力外，JAB-21822有望在今年提交胰腺癌、結直腸癌等适應症的注冊性臨床。
而據Frost & Sullivan數據顯示：國内KRAS G12C突變陽性藥物市場在藥物獲批後将獲得高速增長，預計從2025年32億元增長至2030年215億元，年複合增速高達46.5％。
按加科思管線Best in class特質和先發優勢，市占率保守預計在15%，銷售峰值也有30億人民币。
02
與艾伯維合作的SHP2，成為全球備受矚目的“進度第”一？
加科思另一個備受關注的管線，無疑是與艾伯維合作的SHP2抑制劑JAB-3068、JAB-3312。
SHP2抑制劑的開發共識是與PD-1、KRAS兩類産品聯用，其目前在多種攜帶RTK/RAS通路緻癌突變所導緻的腫瘤展現一定的潛力，包括非小細胞肺癌、頭頸癌、食管癌等；這也吸引了衆多MNC巨頭對SHP2靶點下注，包括艾伯維、羅氏、賽諾菲、BMS等。
原本加科思的JAB-3068、JAB-3312研發進度處于全球前三的位置（其他兩家是諾華和Revolution），但最近其他主要競争對手出現了一定的狀況：1）諾華的TNO155在成年晚期實體瘤患者中的一期臨床試驗初步結果不及預期，有大量患者因為疾病進展、不良反應、死亡而停止了治療，但諾華後續并未放棄，目前在探索聯合用藥組合；2）賽諾菲在2022年底将Revolution的RMC-4630退貨，退出了SHP-2抑制劑的競争。
這兩個消息也誘發了市場對于加科思的這兩個SHP-2分子的擔憂。
在加科思王印祥博士最近的一次專訪中，他明确了Revolution、諾華的SHP2及加科思的JAB-3068都是第一代抑制劑，而公司的JAB-3312分子是第二代抑制劑，第二代的活性比第一代強20倍。從目前臨床上的用量來看，二代分子JAB-3312是一代的二十分之一，加科思目前正專注于推進二代分子JAB-3312。
從理論上分析，JAB-3312不僅存在用藥劑量更小的優點，且能夠采取非間歇性給藥的模式，由此可以提升藥效和降低毒性等優勢，不僅規避了已有的一代抑制劑的問題，成藥可能性大大提升。
從另一個角度來看，艾伯維也在堅定的推進和加科思的合作。2021年6月，加科思獲得2000萬美元的裡程碑付款；2022年上半年加科思收到艾伯維研發付款1.03億元。
在進度上看，不排除JAB-3312在SHP-2抑制劑領域成為全球First in class的可能性。
後面更大的王炸在于，加科思SHP-2和KRAS抑制劑的組合療法臨床探索，這一聯合用藥有潛力成為解決KRAS G12C單藥耐藥的最佳手段，有望沖擊一線治療。（ESMO會議上公布臨床前研究，可協同抑制腫瘤生長，目前處于臨床一期，今年預計提交注冊性臨床）
03
隻做FIC或BIC，對外授權的确定性進一步加大
加科思這家Biotech有一個旗幟鮮明的特點：藥物開發，要做就做“全球新”的靶點，要麼就做“同類最佳”，大量候選管線處于全球前三的位置。
除了上述提到的SHP-2靶點以外，目前處于臨床I期階段的Aurora A管線JAB-2000的進度也在全球前三的位置，并且分子具備差異化打擊的高選擇性。
另外，加科思還手握大量臨床前&預備IND的分子，均具備全球前三、License out的潛力，包括KRAS multi、P53、CD73-SITING等。
無論從基本面的角度，還是從行業消息、公司公開信息中，都可以判斷加科思今年有License out是大概率事件。
截至2022年6月底，加科思現金及等價物約14.67億人民币，在衆多的18A創新藥公司的現金儲備排名隻能算中遊，但公司因為将SHP-2授權出去（開支較小），年均虧損額在3-4億元（目前現金夠用3年左右）。
目前公司手握5條進入臨床管線，但值得注意的是，公司今年将會有更多“全球新”的管線進入臨床階段，保守預計4-5個，面對着如此多的分子需要進行臨床投入，勢必将會有更高的研發開支，當前的現金儲備就顯得不夠豐厚。
所以，可以預判的是今年公司勢必會将手裡的一些早期的“好貨”授權出去（參照與艾伯維等MNC的良好關系和過往交易案例）。另外，亦有賣方消息指出進度全球第一的臨床前KRAS multi分子有望今年達成license out，同時P53、CD73 STING ADC、BET、Aurora A、PARP7 5個項目在談license。
結語：對于加科思今日收盤52億不到的市值而言，絕對是被嚴重低估的。這個結論可以從兩個維度來進行判斷，一是A股科創闆益方生物核心管線也是KRAS G12C（KRAS數據劣于加科思，還有第三代EGFR後期管線，競争格局激烈），市值108億人民币，加科思手握多個FIC，至少不應低于益方市值的80%；二是從臨近商業化的KRAS抑制劑峰值推算，按25-30億估值，給與3倍市銷率，可初推合理市值應該在75-90億（還沒考慮SHP-2以及早期管線預期）。
展望未來，一旦加科思達成新的授權交易，公司的價值和确定性将大大增加，有望沖擊百億市值。
原創 : Kris. 瞪羚社
