文章作者：Kris.
誰是MNC最青睐的并購對象？
據機車寶貝最新對56家藥企BD方向的統計數據，發現神經系統（CNS）的藥物已經排在了藥企BD熱潮前三的位置。56家藥企中，已經有50%的藥企對神經系統的藥物産生BD的興趣。
而事實上，也已經有巨頭開始行動，2023年12月，艾伯維收購以87億美元的價格收購神經科學技術公司Cerevel Therapeutic。無獨有偶，同在12月BMS以140億美元收購Karuna，拓展其在神經藥物領域的布局。
Intra-Cellular Therapies（ITCI）的盧美派隆近期諸多重大臨床進展，俨然使其成為熱門的并購資産。
CNS藥物存在大量的未滿足需求，尤其在精神障礙類的适應症中，目前一線用藥皆偏向主流，抑郁類藥物起效慢，症狀改善不明顯；另外日益增加的患者和用藥需求也是重點，僅抑郁症為例，全球就有3.5億人患病。
CNS領域缺乏有效新藥的原因，很大一部分歸咎于CNS藥物的研發壁壘，會較一般藥物具備更高、更嚴苛的标準。一方面，CNS藥物由于需要通過血腦屏障，因此需要較好的親脂性，而另一方面，親脂而不親水則會影響藥物吸收代謝。此外，神經障礙疾病的發病機理一直以來不算很明确，也正是學術界正在争論的熱點。諸多原因疊加，注定CNS藥物研發之路坎坷崎岖。
這，也進一步增強了療效&安全性出色的CNS藥物被并購的可能性。
01
CNS最大細分之一與藥物局限性
CNS領域有較多的适應症種類，在精神障礙的大類，正是目前正在拓展的重要方向。精神障礙幾個主要的适應症方向為重度抑郁症（MDD），雙相情感障礙，精神分裂症，廣泛性焦慮症（GAD），創傷後應激障礙（PTSD）等。
精神分裂症，或許是上述适應症中緻殘率最高的适應症，目前美國患者的數量為200萬人左右。
雙向情感障礙的人數也不容小觑，據統計數據表明，美國約有4.4%的患者被診斷出患有雙相情感障礙，人數約為1465萬人。
而MDD，是真正的大頭。據統計，每年約有2100萬美國成年人經曆重度抑郁。近2/3确診和治療患者在可用的一線治療中沒有獲得足夠的治療反應。此外，抑郁症也是全球矚目的公共衛生問題之一，WHO預測2030年抑郁症将成為全球疾病負擔第一位的疾病。目前，在傳統的一線抗抑郁藥物治療無效的情況下，通常醫生會使用精神分裂症和雙相情感障礙的藥物來輔助治療。
目前，一線的抗抑郁藥物主要為神經遞質再攝取抑制劑，比較主流的藥物是選擇性五羟色胺再攝取抑制劑，例如大名鼎鼎的氟西汀。抑郁症患者的病理性變化之一是中樞和外周的五羟色胺含量缺乏，而氟西汀等藥物可以選擇性地抑制突觸前膜吸收突觸間隙的 5-HT，從而使 5-HT 在突觸間隙處的濃度增加，産生抗抑郁作用。由于此類藥物不良反應較少，患者耐受性好，因而是目前應用最廣的抗抑郁藥物。
但氟西汀等傳統抗抑郁藥有其自身的局限性。首先是起效緩慢，具有延遲效應，抑郁治療早期，短時間内給予再攝取抑制劑，阻斷五羟色胺轉運蛋白，位于胞體樹突區5-HT水平升高，但軸突末端升高的并不多。繼續給予再攝取抑制劑後，突觸前5-HT1A受體（胞體-樹突自身受體）脫敏，5-HT神經元脫抑制，大量5-HT從軸突大量釋放，即再攝取抑制劑起效所需時間可能取決于5-HT1A自受體脫敏所需時間。因此主要是治療抑郁症緩解期，用于鞏固和維持治療效果。
其次是性功能障礙。使用再攝取抑制劑強效阻斷五羟色胺轉運蛋白時時，5-HT水平急劇升高，刺激椎管及中腦皮質中心的5-HT受體，引發性功能障礙。該類藥物導緻性功能障礙的比例高達50%~70%，且不同藥物之間差異較小，而且停藥後性功能障礙不良反應仍然存在。
此外，有衆多患者在一線治療中沒有獲得足夠的治療效果，因此需要抗精神分裂類藥物輔助。因此，ITCI的盧美哌隆，應運而生。
02
盧美派隆獨特之處
在機理上，如果說盧美哌隆有什麼顯著特點的話，那就是它靶點的廣泛，以至于它在适應症上不僅對精神分裂症有效，也對MDD，雙相情感障礙等适應症也有效。
作為多靶點作用藥物，盧美哌隆對不同受體表現出差異性的親和力。盧美哌隆與5-羟色胺2A受體親和性最高，對多巴胺2型受體、多巴胺1型受體、5-羟色胺轉運體及α1-腎上腺素能受體有中等親和性。
在低劑量下，該要主要與五羟色胺2A受體結合，表現為拮抗作用，有着促進睡眠，緩解焦慮情緒的作用，減少敵對意識。而随着藥物劑量的增加，該藥與多巴胺受體和五羟色胺轉運體親和，則開始發揮其抗精神病和抗抑郁的功效。
1項在健康受試者中進行的正電子發射斷層掃描研究發現，盧美哌隆對多巴胺2型受體的占有率随劑量升高而增加，并與藥物的血漿濃度顯著相關。口服後，盧美哌隆可迅速進入大腦，10 mg時對皮質5-羟色胺2A受體有很高的占有率（>80%），而對紋狀體多巴胺2型受體占有率較低（約12%）。40 mg時，則對紋狀體多巴胺2型受體的占有率達39%，同時對5-羟色胺轉運體的占有率為33%。另一項在精神分裂症患者中進行的正電子發射斷層掃描研究顯示，口服盧美哌隆60 mg 1 h後，背側紋狀體多巴胺2型受體占有率的平均峰值為39%，這個數量的占有率顯然低于大多數其他抗精神病藥在發揮治療效應時的占有率（即>60%），說明盧美哌隆的抗精神病效果有其獨特機制，而由于其與5-羟色胺轉運體的中等親和性，它可以在起到5-羟色胺再攝取抑制劑，從而可以同時扮演抗抑郁藥的角色。
盧美哌隆獲批的第一個适應症，是精神分裂，于2019年12月獲批。2021年，FDA批準盧美哌隆擴大适應證：治療成人雙相 I 型或 II 型抑郁發作。而以往多種治療雙相抑郁的藥物的适用範圍都不包含雙相II 型抑郁。這代表着盧美哌隆成為第一個也是唯一一個擁有上述适應證的藥物。而後續管線布局上，MDD适應症的III期臨床試驗已經快進入尾聲。
2024年4月16日，ITCI公布盧美哌隆輔助治療重度抑郁三期臨床501研究的最新數據，研究達到主要終點和關鍵次要終點。主要終點是蒙哥馬利抑郁量表，相比于安慰劑對照組，盧美哌隆組相對于基線的最小二乘(LS)平均降低量為14.7分，而安慰劑為9.8分，具有統計學意義，臨床作用較為顯著。值得一提的是，研究人員在最早評估的時間點(第1周)就觀察到藥物統計學上顯著的療效，并且在整個研究過程中，無論是主要終點還是關鍵次要終點，這種療效都得以維持。這也彌補了傳統抗抑郁藥物起效慢的缺憾。
此外，在安全性上，根據ITCI最近發布的公告，在受試者總人群中，觀察到的最常見的不良事件發生率大于或等于5%，至少兩倍于安慰劑的發生率是口幹（10.8%）、疲勞（9.5%）和震顫（5.0%）。不良事件多為輕度到中度，并在短時間内解決。相比于傳統抗抑郁藥的神情淡漠，性功能障礙等不良反應，該藥的不良反應症狀較為輕微且可以被接受。
預計在今年第二季度，ITCI将會公布502研究的結果，且在今年，将會向FDA遞交該适應症的上市申請。
03
盧美哌隆與KarXT的雙驕時代
盧美哌隆自2020年開始上市銷售，2021年全球銷售額為0.92億元， 2022年全年銷售額已達3億美元，2023年銷售額達到4.62億美元，同比增長86%。目前是ICTI唯一銷售的藥品。
2024年銷售指引上，盧美哌隆銷售額預期為6.45-6.75億美元，同比增長40%-46%。而新适應症MDD獲批，上市時間為2024年下半年，因此新的适應症擴展對營收影響需要到2025年才能得以體現，在2025年，将會有一波新的大的放量，在全新的患者容量更大的市場。
而目前值得矚目的對手，是Karuna Therapeutics的KarXT，今年底，其剛被BMS收購。KarTX是一種M1 / M4 毒蕈堿受體口服小分子激動劑，正在尋求批準用于治療精神分裂症。
它的主要賣點在于它的全新靶點，與現有療法不同，KarXT不會直接阻斷多巴胺受體，提供了一個治療精神分裂症的潛在新方法。
并且在安全性上，它不存在現有精神分裂症治療常見的副作用，例如嗜睡和體重增加。KarXT在EMERGENT-2試驗中的總體耐受性良好，停藥率與安慰劑相似( 25% vs 21%)，由于治療出現的不良事件導緻的停藥率在KarXT和安慰劑之間也相似(7% VS 6%)。
良好的安全性是KarXT脫穎而出的重要背書。此外，KarXT的适應症拓展方向為阿茲海默患者的精神病治療。
去年11月底，FDA已經受理KarXT的上市申請，該申請的PDUFA日期為2024年9月26日。
在銷售額預測上，Evaluate預測，到2028年KarXT的銷售額能達到28億美元。甚至有分析師認為，其峰值年營收可以達到60億美元。
全新的靶點，新穎的療法，可靠的安全性，諸多利好的疊加使得BMS願意用百億的高價去收購Karuna Therapeutics。
盧美哌隆作為在CNS治療領域整體療效&安全性出色且潛在市場空間并不遜色于KarXT的分子，我想很大程度能夠讓投資者期待下一個巨額并購案的誕生。
結語：ITCI的故事并沒有在4月的頂線數據進入結束語，反而會在今年下半年開啟全新的篇章，盧美哌隆在适應症上不斷地開疆拓土，讓我們看到了CNS領域藥物進展新一代的輪回。
